В России создали лекарство от болезни Бехтерева. Сейчас готовятся к третьей фазе клинических испытаний. Один из авторов разработки академик Сергей Лукьянов рассказал, как добились столь важного результата.
Признаки болезни Бехтерева
При болезни Бехтерева происходит окостенение позвоночника, различных суставов. В тяжелых случаях человек практически не в состоянии двигаться. Российский ученый Владимир Бехтерев описал этот недуг в конце XIX века. Сейчас его называют анкилозирующим спондилоартритом. Точные причины возникновения неизвестны.
«Заболевают обычно в позднем подростковом возрасте или взрослые до 45 лет. На первых этапах — боль в нижней части спины, особенно по утрам. Затем — скованность в позвоночнике, которая, как правило, уменьшается при движениях», — рассказывает ректор РНИМУ имени Н. И. Пирогова академик РАН Сергей Лукьянов.
Потом болезнь добирается до крестцово-подвздошных сочленений, что вызывает постоянную боль в ягодицах. Позвоночник утрачивает подвижность, сокращаются дыхательные движения грудной клетки, сложно повернуть голову. Среди возможных триггеров — переохлаждение, травма спины, стресс, вирусное заболевание.
«Есть четыре настораживающих признака: утренняя скованность в позвоночнике в течение более получаса, пробуждение во второй половине ночи из-за боли в спине, перемежающаяся боль в ягодицах, уменьшение боли в спине при физических упражнениях, а не в покое. Все это на профессиональном языке называется воспалительной болью в спине, которая может указывать на болезнь Бехтерева», — объясняет ученый.
Для постановки диагноза нужны рентгенологическое обследование, анализ крови на антиген HLA-B27 (этот генетический вариант свидетельствует о предрасположенности к болезни Бехтерева), уровень С-реактивного белка, оценка вовлеченности периферических суставов, энтезов, глаз и аорты в патологический процесс.
«Очень важно вовремя обратиться к врачу, чтобы назначить лечение до того, как суставы станут терять подвижность из-за анкилозов», — подчеркивает академик.
В поисках эффективной терапии
«Мне 45 лет, из которых 25 болею ББ (болезнь Бехтерева. — Прим. ред.). Непрерывно пытался подобрать лечение, хорошо представляю весь спектр используемых препаратов» — так 15 лет назад Сергей Лукьянов описывал собственный опыт борьбы с недугом. В то время он, уже доктор биологических наук, заведует лабораторией молекулярных технологий для биологии и медицины Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, за выдающиеся научные успехи избран членом-корреспондентом РАН.
Ученый пробовал один препарат за другим, все через какое-то время теряли эффективность. Но не только это побуждало искать новые пути лечения: «У меня трое детей, из которых два положительны по B27, а значит, имеют довольно высокий риск заболеть».
Установить причину воспалений
В нулевые Сергея Лукьянова заинтересовали биопрепараты от аутоиммунных заболеваний.
«Принцип их действия — высокоспецифическая нейтрализация цитокинов, сложных сигнальных молекул, ответственных за развитие воспалительных реакций иммунной системы. Я был поражен эффектом терапии: как будто заново родился, постоянная боль, скованность, усталость — все как рукой сняло!» — вспоминает исследователь.
Однако такое антицитокиновое лечение подавляло иммунную систему, повышая риски инфекционных заболеваний.
«Такая терапия убирает боль за счет снижения воспаления, но не останавливает само заболевание, поскольку не воздействует на его причину, — на аутоагрессивные Т-лимфоциты — клетки иммунной системы, появление которых и вызывает, с нашей точки зрения, то или иное аутоиммунное заболевание. Лечение остается оптимальным для пациентов, болезнь которых не связана с HLA-B27 или связана не только с ним», — поясняет академик.
Даже самая эффективная терапия с использованием антител к фактору некроза опухоли альфа не останавливала повреждение суставов. Ученые решили использовать уникальность структуры Т-клеточного рецептора по каждому типу лимфоцитов для направленного поиска и прицельного уничтожения конкретной группы аутоагрессивных клеток.
Проект поддержало Министерство здравоохранения, исследования проводились с участием целого ряда коллективов ученых и врачей из РНИМУ имени Н. И. Пирогова, Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Национального медико-хирургического центра имени Н. И. Пирогова и Научно-исследовательского института ревматологии имени В. А. Насоновой.
«В 2019-м году наш Университет вошел в состав Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины, в котором молекулярные и клеточные биологи, иммунологи, биоинформатики и, конечно, врачи-ревматологи создавали алгоритмы, отбирали и исследовали структуры репертуаров Т-клеточных рецепторов лимфоцитов в группах больных и здоровых людей. Учитывая, что в каждом из нас число вариантов Т-клеточного рецептора превышает 100 миллионов, работа была очень длительной и сложной, но все же завершилась успехом — характерный паттерн ассоциированного с болезнью Бехтерева Т-клеточного рецептора был установлен», — говорит ректор РНИМУ имени Н. И. Пирогова.
Далее предстояло создать цитотоксическое антитело, способное опознавать данный тип Т-клеточных рецепторов и провоцировать их уничтожение иммунной системой организма. Это уже дело генных инженеров. Проектом заинтересовалась компания BIOCAD. Там и занялись разработкой «первого в классе» препарата BCD-180, способного полностью прекращать патологические процессы при болезни Бехтерева и не вызывающего осложнений, характерных для современной иммуносупрессионной терапии. Доклинические испытания, в том числе на приматах, завершились успешно.
С 2021 года антитело проверяют на людях. «Мне удалось на собственном опыте подтвердить, что описанный принцип нового лекарственного средства работает и воздействие на TRBV9+ Т-клетки может вызывать серьезную положительную динамику», — утверждает Сергей Лукьянов.
В октябре статья об этом препарате вышла в Nature Medicine. Там описан клинический случай долгосрочной ремиссии с купированием болевого синдрома и улучшением функционального состояния. При этом антицитокиновые лекарства не потребовались. В ноябре BIOCAD получил разрешение на третью, заключительную фазу клинических исследований. Это позволяет рассчитывать на скорое появление препарата в практической медицине как в России, так и на международном фармацевтическом рынке.
